Yakult助力全球科研圈对人类微生物组与肠道健康的研究
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为了促进人体微生物组这一富有前景领域的研究发展,自2018年起,Nature Portfolio(原Nature Research)与日本养乐多(Yakult)共同创立了“全球肠道健康研究资助基金(Global Grants for Gut Health)”的项目,以促进人体微生物组研究,包括实验室调查及临床研究,公开向全球科学家征集各种相关科研方案。

作为其中一位获得资助的杰出计算生物学家,Eran Segal教授分享了他如何利用“全球肠道健康研究资助基金”来研究微生物组和免疫系统的相互作用。他在以色列魏茨曼科学研究所领导着一个跨学科实验团队,在机器学习、计算生物学和异质高通量基因组数据分析方面有着丰富的经验。他们的研究主要关注微生物组、营养学和遗传学,以及它们对健康和疾病的影响,长远目标包括利用人群队列大数据开发个性化医疗。

d42473-020-00313-7_18175198.jpg以色列魏茨曼科学研究所计算机科学与应用数学系Eran Segal教授

Eran Segal教授您好!您从何时开始研究微生物?

我是一名马拉松爱好者,并因此对营养学产生了浓厚的兴趣,我很好奇微生物组会对健康的饮食作何反应。我一开始研究的是计算生物学的另一个领域——基因调控,但随着我对营养学的兴趣日益加深,我发现微生物组研究正在迅速崛起,而我很想参与其中。我们之前一直在做一个个性化的营养学项目,用的是我们自己开发的新的免疫学方法,这为我们提供了现成的群体样本,也为这项新的研究奠定了技术基础。

您主要领导哪些科研项目?

我们已经知道免疫系统和微生物组对身体健康的重要性,也知道它们之间会相互作用;人体每天会针对肠道微生物产生约两克的抗体。因此,保持身体健康需要在微生物组和免疫反应之间保持良好的平衡。然而,由于无法大规模测量和分析免疫系统与微生物组的相互作用,我们对于这种作用的范围知之甚少。通常来说,一个研究项目只关注免疫系统中的某个特定基因,研究它与某个特定细菌的相互作用。而我们的项目将针对健康个体以及自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的患者,首次绘制出他们体内完整的免疫-微生物组相互作用图谱。

我们希望能确定免疫系统对肠道抗原的哪些反应可能会引起疾病或加重症状。为此,我们开创了一种全新的高通量方法,可以通过机器学习、噬菌体展示技术和机器人自动化技术,系统性地识别上百种分子间相互作用。这种方法能够详细描述免疫系统和微生物组在健康和疾病状态下的相互作用方式。

d42473-020-00313-7_18175200.jpgEran Segal教授与团队将绘制微生物组与免疫系统间相互作用的完整图谱。

新的检测系统会如何运作?


我们将从250名炎症性肠病(IBD)患者、250名多发性硬化(MS)患者和500名健康人群对照采集的1000份微生物组样本中,筛选出丰度特别高或我们感兴趣的细菌。随后,我们从这些细菌中选出特定的抗原,以及可能被免疫系统识别的分子区域,如分泌的蛋白和膜蛋白。我们再把成千上万种这样的抗原设计输入电脑,送去合成。然后利用这些合成的抗原构建一个噬菌体库,这个库中的每个噬菌体展示一种特定的抗原,并保存了能产生该抗原的DNA。接着,我们从人体内采集血样,每份血样都含有一组不同的抗体,再用噬菌体库对每个血样进行培养。任何能识别特定抗原的抗体都会与其结合。这样一来,我们就能提取所有这些抗原-抗体复合物,并对噬菌体DNA进行下一代测序。测序结果将告诉我们,哪些DNA片段相比初代库有所增加,而这种增加能够显示特定抗原在多大程度上被该个体的抗体所选择。我们花了很大功夫校准系统,并提高了信噪比。这项技术非常可靠:在单次实验中,它可以在给定血样中检测到多达100万个抗原,最多可以同时检测100个样本。

检测结果有何重要性?

就个体而言,这一过程将揭示他们的免疫系统能识别哪些微生物抗原,然后我们可以将其与我们掌握的这个人的其他健康数据关联起来。这将帮助我们确定炎症性肠病(IBD)、多发性硬化(MS)、微生物活性之间的直接联系,并有望找到这些疾病潜在的生物标志物。

我们想回答一些宏观的问题。比如,你体内目前的微生物组构成与你的免疫系统能从这些细菌中识别的东西之间有关系吗?或许你的免疫系统会主动排斥某些细菌;它可能将这些细菌识别为一种危险或不耐受的来源,或者留意到哪些细菌是安全的,属于共生微生物组的一部分。

举个例子来说,肠漏症与肥胖症、糖尿病等病症有关。如果一个人患有肠漏症,细菌会从肠道逃逸到身体的其他部位。幸运的话,它们会被免疫系统阻止。如果肠漏没有完全停止,渗透的细菌就会引起炎症。如果一个人现在或曾经患有肠漏症,我们相信我们的技术能在免疫系统中找到相应的信号。我们的技术还能揭示该信号的强弱,提示这个人的疾病有多严重。

您的研究成果将有哪些长期应用?

首先,我们的工作将拓宽人类当前的科学认识,增进我们对免疫-微生物组相互作用的基本理解。其次,我们在研究中鉴定的生物标志物或能助力开发有用的检测方法,用于诊断、预测以及衡量对不同疾病进行干预的有效性。我们发现的免疫系统信号还可以用于开发新的疗法。最终,这个平台或能通过一个简单有效的测试,找到个体所不能耐受的抗原,助力实现个性化医疗。我们开发的这项技术适用面很广,它能检测出你对任何抗原的免疫反应。

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