一名儿童在合肥参加孤独症儿童数学竞赛。中国计划通过精准医学的发展,提高孤独症的临床诊断。来源:Costfoto/Future Publishing via Getty
2017年至2019年期间,上海新华医院的发育行为儿科医生李斐领导开展了布美他尼(bumetanide)作为治疗孤独症谱系障碍(ASD)潜在药物的II期临床试验,测试该药物能否改善会影响ASD患儿生活的症状。李斐发现,该药物能减轻一些ASD患儿的症状,如严重沟通困难等;但对另一些患儿并无效果[1]。
ASD的诊断非常复杂,因为它涵盖了目前无法使用生物指标——如遗传图谱或神经影像中可见的特征——进行分类的多种疾病。其他研究团队后续开展的两项布美他尼III期临床试验的中期数据显示该药物并不优于安慰剂,并于2021年9月停止了试验。结合自己之前的研究结果,李斐对此并不感到惊讶。李斐所在的医院隶属于上海交通大学,她长期以来一直担心对ASD亚型缺乏精准诊断会让一连串潜在疗法的临床试验走向失败。
她说:“我们在研究癌症时发现,并非每个患者都对同一种治疗有反应。如果不对ASD这种复杂疾病的亚型进行精准分类,没有哪种药物能对所有患者有效。”
医学上的许多疗法都采取“一刀切”的策略,但由于个体在基因、环境和生活方式上的差异,患有同一种疾病的人可能不会对某种疗法作出相同的反应。为了理解这些差异,世界各地的科学家们正在研究大型数据集,希望借此确定特定疾病的分子模式。连同基因检测,临床医生就能为患者选择“量体裁衣”的个性化疗法,这就是所谓的精准医学。
定制化疗法是医疗保健本身就有的概念,例如在输血时寻找血型匹配的献血者。随着诊断技术的发展,如筛选基因、蛋白质甚至代谢物的工具相继出现,这一概念有望扩展到医疗保健的其他领域。
李斐希望通过收集大量ASD患者的健康数据发现其中的一些规律。2015年至今,她一直在招募ASD患儿加入上海孤独症早期发育研究队列,收集包括脑扫描和血液样本在内的数据。该研究现已入组了1000多名患儿。
“建立数据库是实现精准医学的第一步,”李斐的合作者、中国科学院上海神经科学研究所的神经科学家仇子龙说,“这些数据将帮助我们更好地理解疾病,进而帮助医生更准确地诊断和治疗疾病。”
ASD有很强的遗传基础,为了研究其中的关系,仇子龙希望能对每位研究对象的完整基因组以及他们父母的基因组进行测序。这类测序研究能使该团队发现之前未知的ASD相关遗传变异,并有望揭示中国人群中与该疾病相关的独特遗传模式。在中国,ASD大概会影响到1%的学龄儿童[2]。
——— 巨大投入 ———
2016年,中国政府将精准医学正式纳入“十三五”经济规划,极大推动了国内精准医学的发展。“十三五”规划确定了中国到2020年的财政支出优先事项,提出“促进精准医学的创新和工业化”,并倡导发展智能交通和新材料等领域。
精准医学也被列入了同样于2016年启动的“健康中国 2030”规划,其目标是利用精准医学来解决中国在医疗保健上面临的一些主要挑战,例如癌症发病率上升和人口老龄化相关问题等。目前的估算显示,到2040年,中国60岁以上人口将占到总人口的28%。
绍兴一名医生正在测试婴儿听力。中国对遗传性耳聋患者开展的大型遗传学研究或能揭示专属于中国人群的特定突变。图源:Shan Mingming/Costfoto/Sipa USA/Alamy
“十三五”规划公布后,中国科技部发布了国家重点研发计划精准医学研究重点专项。从2016年到2018年,科技部向100多个项目投入了约 13 亿元人民币。这些项目包括为糖尿病等慢性病寻找新的药物靶点,开发更好的测序技术,以及建立由全国各地数十万人组成的十多个大型人群队列。
英国牛津大学流行病学家和慢性病研究员陈铮鸣表示,中国拥有14亿人口,这意味着中国在利用大数据研究健康问题方面有着巨大潜力。陈铮鸣说:“这种优势在罕见病研究领域尤为明显,因为在英国等人口较少的国家,病例数往往很少,无法获得足够的数据。”陈铮鸣是中国嘉道理生物银行(China Kadoorie Biobank)项目的带头人,这是一项2004年启动的慢性病前瞻性研究。研究在刚开始的4年里从中国10个地区招募了逾51万名成年人,通过问卷调查、身体检测的方式采集数据,并存储了受试者的血液样本以供未来研究。迄今为止,团队研究了西方国家已经鉴定出的一些与疾病相关的生活方式因素是否也适用于中国人群。陈铮鸣说,现在对受试者遗传数据的挖掘工作才刚刚开始。
2020年,从事遗传性耳聋研究20余年的医生袁慧军在四川省成都市华西医院创办了罕见病研究院,并在2021年启动了另一个大数据精准医学项目。该研究院计划到2025年建立一个包含10万名中国罕见病患者的数据库,包括脊髓性肌萎缩症和白化病。该数据库将收录与生物样本相关的基本健康信息和数据,例如用于基因测序的血液。由于罕见病的发病率较低,诊断难度也更大。但是,基因检测和大数据驱动的人工智能等技术的不断进步为这些罕见病提供了一种新的诊断方法,并有望为后续的治疗扫除障碍。
自2013年以来,袁慧军的一个研究项目已经招募了2.4万多名遗传性耳聋患者。在中国出生的每 1000 名儿童中就有最多2名患有遗传性耳聋的儿童。使用该研究数据库的人类遗传学数据,袁慧军和她的团队鉴定出了先前未知的疾病相关突变[3]。
凭借华西医院每年5000万元人民币的基因测序经费,袁慧军得以对2.4万多名研究对象的全基因组逐一测序,识别出更多与疾病相关的遗传变异。
她说:“根据我们之前的研究,我们发现中国遗传性耳聋患者中约三分之二的疾病相关突变位点与其他族裔的不同。”她推断其他罕见病也会有类似趋势。
袁慧军说:“我们需要一个中国患者数据库来揭示我国人群的独有特征。这些数据将切实帮助我们的患者,同时指导医生的临床实践。”
除了基因外,中国科学家还在探索疾病与其他生物组分(如蛋白质和代谢物)之间的关系,从而应用于疾病进展、感染和药物反应等方面的研究。例如,杭州西湖大学的蛋白质组学研究员郭天南十多年来一直在寻找癌症相关蛋白型。
郭天南说:“基因基本上是静止的,但蛋白质会随着刺激不断变化。”
在中国科技部和国家自然科学基金委员会的支持下,郭天南正在开发一个软件程序,该程序可使用人工神经网络在甲状腺结节活检中寻找提示癌症迹象的特异性蛋白[4]。约有一半的成年人会在一生中出现甲状腺结节,但只有一小部分结节(10%到15%)最后会发展为恶性,需要做手术切除甲状腺。不过,目前包括放射学扫描、细胞样本和基因检测在内的诊断工具仍无法对20%-40%的病例进行分类,只能依靠临床医生的经验。
中国嘉道理生物银行的研究对象正在完成关于生活方式和病史的问卷调查。这项慢性病前瞻性研究已经在中国的10个地区招募了逾50万名成年人。图源:Courtesy of Zhengming Chen
位于杭州的中国科学院大学附属肿瘤医院超声科医师徐栋说:“如果我们无法为这些患者提供精准的诊断,无法排除结节为恶性的可能性,许多患者就会坚持做手术切除。”但是,这类手术通常需要切除整个甲状腺,而甲状腺能产生支持体内生物过程的激素,这会导致患者在余生中都要进行甲状腺激素替代治疗。
为了减少这种过度治疗,徐栋和郭天南正在合作开发一种基于神经网络的诊断系统。徐栋说:“蛋白质组学的发展为解决这个问题提供了新的机遇。如果这个系统能成功,它将极大地帮助我们提高甲状腺结节的精准诊疗。”他还表示,该系统也能扩充小城镇和偏远地区的医疗资源。由于这些地区缺乏经验丰富的医生,患者常常要长途跋涉到城市里的大医院看病。
徐栋说:“如果当地医生能有一个工具来辅助诊断,这肯定会很有帮助。”
——— 未来挑战 ———
陈铮鸣说,由于2016年开始的许多精准医学项目经费陆续到期,后续的资助将至关重要——特别是考虑到队列研究通常需要好几年才能完成招募,并且维持起来既耗时又昂贵。例如,他的中国嘉道理生物银行项目在20多年里从数家资助方这里获得了1亿美元的研究经费,但他表示,“真正的前沿研究其实才刚刚起步。”陈铮鸣希望能通过公共和私人途径为该项目的未来研究获得充足的资金支持。该项目计划今后进一步研究受试者的基因和蛋白数据。
科技部对精准医学项目的资助周期通常为4至5年,而每个队列不到2000万元人民币的研究经费远不足以对其中数万名受试者的基因组进行全部测序。通过科技部的资助,许多大型队列研究过去几年才刚刚启动。项目结束后,如果没有持续有力的支持,陈铮鸣担心已经投入的资源会打了水漂。他说:“科技部的精准医学项目设计未能考虑到队列研究在产出结果前需要长时间招募受试者的特殊性质。你不能一蹴而就。”
数据共享也带来了新的挑战,一定程度上因为中国的健康数据掌握在不同的数据库、研究团队和医院手中。为了鼓励数据分享,中国政府在2019年建立了两个开放访问数据中心:国家基因组科学数据中心及其依托单位国家生物信息中心,但不是所有研究项目都会把数据储存在那里。
上海复旦大学遗传学研究员郑媛婷说:“数据的价值只有在使用时才会体现出来。因此,紧握着数据不放无助于推动领域发展。”她还表示,中国的科研评价体系很看重论文第一作者等因素,这也让科研人员不太愿意免费分享数据。
“问题不在于人们不想合作,而是我们没有一个好的体系来鼓励更多的合作项目,” 郑媛婷说,“我认为,如果你想办成某件事,尤其是在跨学科领域,就一定有人要扮演支持性的角色,我们应该建立一个体系来充分肯定这类角色的重要性。”
袁慧军说,中国的精准医学将伴随国家经济和科研实力的壮大而加速发展,罕见病研究院等项目正在引领这一趋势。她说,研究院愿意提供一个平台来帮助那些没机会或经费对样本进行测序的小型项目。
袁慧军说:“我们在构建这一大型平台上投入了大量资金,我们希望与全国其他团队一起分享。我们把碎片化的资源整合在一起后,数据会产生更多的价值。这是一个双赢的局面。”
Yvaine Ye 是中国上海的一名科学记者。
原文以Tailored Treatments为标题发布在2022年6月30日出版的《自然》增刊“自然聚焦-中国精准医疗”上。
1. Dai, Y. et al. Sci. Bull. 66, 1591–1598 (2021).
2. Sun, X. et al. Mol. Autism 10, 7 (2019).
3. Wang, Y. et al. Acta Oto-Laryngol. 138, 865–870 (2018).
4. Sun, Y. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.09.20059741 (2020).
© nature
Nature | doi:10.1038/d41586-022-01742-8
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