虽然乙肝疫苗十分有效，但全球合作项目正在迫切寻找治愈乙肝的方法。来源：XINHUA/SHUTTERSTOCK

过去一个世纪，人类与传染病的斗争取得了巨大进展：抗生素的发现和以此为基础的各种疗法相继问世；疫苗技术的进步和天花的根除；抗病毒药物让艾滋病（HIV）从“只能等死”变成了一种可控的慢性传染病，等等。

但是，这场持久战远未胜利。2019年，世界卫生组织（World Health Organization）报告，全球四分之一的死亡病例源于传染病。传染病也是全球儿童死亡的主要原因。低收入国家的情况更为严峻，那里的大部分死亡都是由传染病所致。

威尔·康奈尔医学中心的微生物学家Carl Nathan说，抗生素“在有些地方被滥用，而在地球上大多数地方却供不应求，尤其是新型抗生素”。反疫苗运动正在拉低许多国家的疫苗接种量。所有这些趋势都在抹杀来之不易的进步。

2015年至2020年，自然指数中的传染病论文增加了75.5%。其中，因COVID-19相关研究激增，2019-2020年的传染病论文增幅达53.6%，让冠状病毒一跃成为除HIV/AIDS外，自然指数在2020年倒数6年里相关论文最多的研究主题。自然指数中的传染病论文在所有论文中的占比从2019年的2.5%上升至2020年的3.7%。

2000年至2017年，世界前20大经济体在传染病研究上的投入接近1050亿美元。但《柳叶刀 - 全球健康》（The Lancet Global Health）上的一项分析显示，自2007年后，逐年支出实际上在递减，而且特定疾病获得的研究资金与这些疾病的全球负担有时不成比例（M. G. Head et al. Lancet Glob. Health 8, e1295 - e1304; 2020）。尽管COVID-19吸引了全球目光，它却阻挡了其他传染病的研究步伐，例如结核病和脊髓灰质炎。目前尚不清楚当下对COVID-19的关注能否最终为其他传染病研究带来长期获益。

研究者认为，未来的传染病防控局面将会十分复杂。它需要我们建立跨学科和跨国家的合作网络，需要科学家和企业从竞争对手变成合作伙伴，还需要超越生物科学的视角。

——— 友方防御 ———

传统观点认为，感染过程是两个主体的博弈过程：致病微生物和人体。但研究者逐渐认识到，这个过程中还有一个“第三者”，那就是生活在人体内庞大的微生物群，特别是呼吸系统、女性生殖道和消化系统中的微生物群。

在名为定植抗力（colonization resistance）的现象中，为阻止病原体定植，统称为微生物组或微生物群的共生微生物会促进宿主的免疫防御，不让入侵病原体攫取食物等资源，但其中机制仍未完全阐明。

今年早些时候，加拿大的研究人员报告称，禁食可以改变小鼠肠道微生物组，从而阻止沙门氏菌（Salmonella enterica）这种常见的食源性致病菌在小鼠消化道中定植（F. A. Graef et al. PLoS Pathog. 17, e1009719; 2021）。

该研究的带头人Bruce Vallance说：“微生物组可能是人体防御肠道致病菌的最有效手段。”Vallance是加拿大英属哥伦比亚大学的儿科胃肠病学家，他的团队发现，缺乏肠道微生物的小鼠无法抵御沙门氏菌感染。

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进一步了解这类机制，不仅有助于我们应对霍乱等腹泻病，还有助于发现新的预防和治疗策略，应对那些通常被认为不具传染性的慢性病，如肠易激综合征。

但相对传染病来说，微生物组还是个比较新的研究领域，对于有害病原体和有益菌的研究资助很大程度上是兵分两路，因此合作起来很难。Vallance说：“如果你想两者兼顾，资助机构会说你不够专注。”他进行的这项沙门氏菌研究靠的是其他研究剩下的经费，他说，为了开展一些假设性的研究或跨学科研究，研究人员常常只能这么做。

——— 拼合碎片 ———

澳大利亚墨尔本大学的病毒学家Peter Revill说，就乙肝而言，阶段性成功反而阻碍了进一步的发展。自然指数显示，墨尔本大学发表的传染病论文数居澳大利亚各大学之首。“这其实是观念的问题，”Revill说，“人们的观念是乙肝已经有疫苗，能治疗了。”

慢性乙肝感染会引发致命的肝癌和肝衰竭。虽然乙肝疫苗能有效阻断主要传播途径——分娩时的母婴传播，但它对那些已经感染的人并没有用。目前的治疗药物必须终身每日服用，而患者仍有患上致命肝癌的风险。

乙肝病毒导致的肝癌占所有肝癌的40%，每年造成全球近100万人死亡，但乙肝的论文数在自然指数中仅排第17位。全球的慢性乙肝患者约为丙肝患者的5倍，但在过去十年里，美国国立卫生研究院对丙肝研究的资助却是乙肝的两倍。丙肝论文数在自然指数的传染病排名中位列第12位。

乙肝病毒（HBV）的生命周期非常复杂，直到最近几年，相关研究一直“很碎片化”，Revill说，“有些人的研究很出色，但缺乏真正意义上的协作”。

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在这样的背景下，国际消除乙肝病毒联盟（International Coalition to Eradicate Hepatitis B Virus，ICE-HBV）于2016年成立，致力于推进治愈乙肝的研究。Revill带头建立了该联盟的雏形并担任创始主席，他称该组织2019年发布的ICE-HBV消除乙肝路线图是“我们目前最重要的成果之一”，因为它冲破了协作上的障碍（P. A. Revill et al. Lancet Gastroenterol. Hepatol.4, 545–558; 2019）。该联盟的研究经费来自制药企业、公共及非营利研究基金会，以及个人捐赠者。

这一路线图呼吁研究人员开发疗法，使一种能在肝细胞内隐匿多年的病毒DNA形式永久失效；它还呼吁研究人员开发出能模拟人体自身免疫应答来清除乙肝病毒感染的策略。以此为宗旨，该领域正朝着21国的50余名专家一致认可的关键方向集中攻坚，为乙肝病毒寻找解药。

——— 挑选伙伴 ———

一个重要的创新之举是让代表乙肝病毒携带者的利益相关方参与进来。Revill说：“我们不仅给他们发邮件，我们还会举办圆桌会议，从研究角度了解这个群体的需求，聆听他们的反馈和意见，而不是由我们来定义他们的需求。”Revill还说，他们的意见启发了我们开展首个为乙肝病毒治愈成本建模的研究，并从更大意义上让研究人员深入了解到伴随乙肝病毒携带者的病耻感。

另一个重要行动是让乙肝负担最高的非洲、亚洲和拉丁美洲中低收入国家的代表人群加入所有的项目组。这为药物研发工作指明了方向：不仅要开发出对不同地区流行的所有乙肝病毒株都有效的药物，还要让不同人群和收入水平的人都能够用上这些药物。不过，这方面的进展需要付出大量的心血和汗水。为了与这些不同领域的专家一起制定路线图，“我们多年来一直在集思广益”，Revill说。

生物技术研究者Sandrine Tossu分析结核病样本。来源：Yanick Folly/AFP via Getty Images

Carl Nathan认为，只有掌握了药物发现的新方法，才能对最难治疗的传染病发起有效进攻，比如结核病。这种肺部疾病由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起，在2019年造成了全球约140万人死亡，其研究论文数在自然指数中排第五。

结核的一线用药要持续6至9个月，很多患者由于难以依从这么长的疗程，导致治愈率下降和耐药的出现。大约有2%的活动性结核对多种药物耐药，这种情况下的治疗有时会超过两年，产生严重的副作用。

2012年成立的结核病药物加速器联盟（Tuberculosis Drug Accelerator，TBDA）致力于改变这一现状，该联盟受到比尔和梅琳达盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）的资助。这个跨学科联盟由药企和学术界的专家组成，其使命是开发一种结核病的通用疗法，比现有疗法的疗程更短、毒性更小。这项任务组织起来十分复杂。该联盟的成员Nathan说：“基本上每件事都要安排妥当。”学术人员想要保护他们的学术成果，药企想要保护自己的知识产权和商业专利。何时向谁披露正在研究的化合物的结构信息，以及怎样确定候选药物（这些药物可能对结核外的疾病也有用）的开发顺序，这些都是敏感话题。所有成员都必须遵守一组事先约定好的条件，其中包括要让最终药物可供全球使用的要求。

TBDA成立之初有六家药企参与，后来又有四家加入、四家退出。目前的企业合作伙伴是葛兰素史克（GlaxoSmithKline）、卫材（Eisai）、艾伯维（AbbVie）、美国默克（Merck&Co）、德国杨森-西拉格（Janssen-Cilag）和Evotec。TBDA已经取得了不少重要成就。在成立初期的一个项目中，该联盟史无前例地从不同合作药企那里筛选出了1000多万个对这种致病菌有活性的化合物。这项工作带动了针对耐药结核病的三联药方案的开发，该方案现已得到美国和欧盟批准。这些药物的改良版本已经或即将进入临床试验。

TBDA的研究人员还建立了新的平台，可以在人体和该致病菌内部的实际条件下（而非仅仅在试管中）针对不同的结核病变分析药物活性和代谢。有了这些进展，研究人员就能以更便捷、更可靠的方式衡量新化合物的临床潜力。

现在，一个项目组正在想办法在药物开发阶段更早预测出哪些化合物可以共同作用。这项工作格外重要，也异常困难，因为在新的多药方案中，不同化合物很可能由不同的公司开发。科学上来讲，“我认为这会是个很高的台阶”，Nathan说，但它代表了“开发药物治疗方案的基本新步骤”。

Sarah DeWeerdt是来自美国华盛顿州西雅图的科学作者。

原文以Painstaking progress in the fight for control为标题发布在2021年10月28日出版的《自然》增刊“自然指数 – 传染病”上。

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Nature | doi:10.1038/d41586-021-02910-y