用于储存新冠疫苗的超低温冷库正在等待从日本相模原的仓库发货。来源：Eugene Hoshiko/ AP/ Shutterstock

截至10月底，全球已经接种了近70亿剂新冠疫苗，这些疫苗可能保住了数百万人的生命。难怪疫苗研发的领导者纷纷感慨，越来越多的青年研究人员对这个领域感兴趣。《自然》采访了多位研究人员和工程师，询问他们从事新疫苗的研发、生产和分配需要具备哪些能力，以下是他们的建议。

——— 广泛研习 ———

新冠疫苗研发最初，当德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Jason McLellan和他的同事发表新冠病毒刺突蛋白的详细3D结构时，疫苗的研发工作也得到了极大地推动^[1]。

McLellan曾研究过中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV），这种病毒首次于2012年在沙特阿拉伯被发现。与新冠病毒（SARS-CoV-2）一样，MERS-CoV表面的刺突蛋白在与宿主细胞融合时也会改变形状。由于这些刺突蛋白在感染中至关重要，它们自然成了疫苗设计的主要成分。然而，冠状病毒刺突蛋白在自然形态下很容易改变融合前构象，而融合前构象能让刺突蛋白在疫苗中发挥作用。为解决这一问题，McLellan和他的博士后研究员王年爽对MERS-CoV刺突蛋白的融合前构象进行了修改，使其保持稳定，这个稳定化的版本被他们称为2P突变^[2]。

Jason McLellan协助确定了新冠病毒（SARS-CoV-2）结构的关键组分。来源：Vivian Abagiu/University of Texas at Austin

当上海复旦大学病毒学家张永振在2020年1月10日公布SARS-CoV-2的基因序列（参见go.nature.com/3essufb）之后，McLellan和他的同事指出了在该序列中进行这种2P突变的位置，以获得稳定的SARS-CoV-2刺突蛋白。他们的论文为疫苗研发机构指明了一个潜在方向：马萨诸塞州坎布里奇市的Moderna公司、德国美因茨的BioNTech和纽约市的辉瑞公司、新泽西州新不伦瑞克市的强生公司，以及马里兰州盖瑟斯堡市的Novavax公司都是基于这种稳定的刺突蛋白研制了各自的疫苗。

X射线晶体学和冷冻电镜等技术的进步令这种需要使用3D结构信息的疫苗学成为了可能。

“作为领域内的一员，当下是令人振奋的时刻，”McLellan说，“很多公司都在招人。有公司让我推荐我们领域的人才，或是问我的实验室是否有人能帮助他们设计疫苗抗原。”

McLellan说，那些想要闯出一番天地的人也许会发现精通多个领域的专业知识很有益。“我会建议不要过分专精。疫苗设计需要你对结构生物学、蛋白质化学、疫苗学、病毒学和免疫学均有一定的理解。举个例子，如果你是病毒学或免疫学博士，不妨尝试一下结构生物学和蛋白设计的博士后。你需要接受各方面的训练。”

——— 坚持不懈 ———

2002年，病毒免疫学家Lisa Ng因一种禽类冠状病毒的研究获得了博士学位。博士毕业后，她进入了新加坡基因组研究所，转而研究乙肝，但她的研究方向并没有改变太久。2003年3月，一种被认为导致严重急性呼吸系统综合征（SARS）大流行的冠状病毒在中国大陆、中国香港、越南、加拿大和新加坡蔓延开来，造成社会恐慌和防疫隔离，最后导致774人死亡。

Ng当时被调到一个团队，负责为SARS开发可靠的聚合酶链反应（PCR）检测。经过连续不断的高强度工作，团队在两个月内完成了这一任务。

Lisa Ng致力于推进对一系列病毒感染的免疫学研究，从SARS-CoV-2到寨卡、登革热、埃博拉和基孔肯雅热。来源：Corporate Communications, A*STAR

由于Ng在冠状病毒复制机制和宿主免疫应答方面拥有专业知识，这显然不会是她最后一次接到突如其来的专业需求。她说：“我是在对的时间出现在了对的地方。”

2007年，Ng在新加坡免疫学网络（Singapore Immunology Network）成立了自己的研究小组。她和她的团队致力于从免疫学角度深入理解热带地区的地方性病毒感染，例如寨卡、登革热、埃博拉和基孔肯雅热。同年4月，她被任命为新成立的A*STAR传染病实验室的负责人，这个实验室旨在通过国际合作阻止新发传染病对全球健康和经济造成不可挽回的影响。

从2020年开始，Ng调整了团队的研究方向，以便更好地理解和对抗SARS-CoV-2。例如，她已经在COVID-19康复患者的血液中鉴定出能清除SARS-CoV-2并预防感染的特异性抗体^[3]。

对于那些打算将疫苗研究作为未来职业的人，Ng提醒他们要首先明确自己是否真正愿意投身于这项事业。“只有满怀激情和兴趣才能享受这个过程。去做你真心喜欢做的事，而不要一味地追逐风口。”

她还说，能够笑对挫折的青年研究人员，也能充分把握住每个机会。“如果我的文章被我最想发表的期刊拒收，我仍然会唉声叹气，但最重要的是坚持不懈，不要轻易言败。记住，事情往往在你最不期待的时候出现转机。”

——— 听听其他领域的观点 ———

新冠疫情告诉我们，即使疫苗成功通过了临床试验，也只是“行百里者半九十”：获批的疫苗还需要实现量产。

“疫苗需求量太大了，而且刻不容缓，”英国谢菲尔德大学的生物加工工程师Zoltán Kis说，“新冠疫情前，我们并没有专门的产能来生产针对某未知疾病的疫苗。对于RNA疫苗一类的新技术，我们也缺乏相应的技术专家和原材料供应链来提升产能。即使是传统疫苗，除非停止生产其他挽救生命的疫苗，否则也没有备用产能。”

Zoltán Kis利用生物加工工程开发具有成本效益的方法，在提高RNA疫苗产量的同时确保其质量与一致性。来源：Timm Cleasby

当疫苗从临床前研究、临床试验一步步过渡到商业化生产，对产能的需求也是逐层递增的。面对不断扩大的生产规模，生物加工工程师必须开发出具有成本效益的方法，来提高产量并最大限度地减少浪费，同时确保质量和不同批次间的一致性。用于大规模生产的疫苗工艺通常与实验室使用的制备方法无甚相似之处。

直到今年早些时候，Kis一直在伦敦帝国理工学院的未来疫苗生产研究中心（Future Vaccine Manufacturing Research Hub）工作，研究如何改善发展中国家的疫苗生产和分发。9月，他搬到了谢菲尔德并成立了一个小组，专注于研究如何通过结合自动化物理过程与计算机建模来生产基于RNA的疫苗。

在4月发表的一项研究中^[4]，Kis和他的同事阐述了如何使用一种名为“质量源于设计”（Quality by Design）的方法来开发此类疫苗。这个概念于90年代被提出，目前已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物监督管理局（FDA）用于评估药品开发。它需要明确关注产品最重要属性之间的关系，以及实现这些属性所需的设计特征和生产过程参数。

Kis还认为可以将“数字孪生”（digital twin）技术应用于疫苗生产。数字孪生是指为物理过程构建虚拟模型，这里的对象是一批疫苗的制备过程。

这需要收集pH值和温度等变量的数据，用以生成能进行实时质量控制的虚拟模型。这种方法已经被应用于其他更简单的过程，但Kis认为它在疫苗生产上将大有可为。他说：“如果你有一个预测模型，你就能知道接下来的5到10分钟会发生什么，从而在问题出现前及时改正，避免质量损失。”

生物加工工程需要跨学科合作，也需要产业界、学术界、监管机构和非政府组织之间的统筹协作。Kis建议刚入行的人员多了解其他学科人士的观点。他说：“我们一定要补齐我们对某领域的深入研究与整个大局之间的差距。”

在疫情中，病毒学家和免疫学家比生物加工工程师更容易上头条。但Kis对此不以为意，他更享受工作中遇到的挑战和机遇。“将RNA平台与实时监控、高级建模和自动化相结合，可能会改变我们制造疫苗的方式，”他说，“还有很大的创新空间和有趣的问题需要解决。如果能够快速高效地生产各种疾病的疫苗，这一结果也同样令人兴奋。”

——— 商业与技术相结合 ———

通过疫苗研发来对抗疾病是一项至关重要的工作。然而，如果不能安全、及时、可靠地将疫苗分发给需要的人，这项工作的意义就不大了。

COVID-19向负责疫苗供应链正常运转的人员提出了一系列复杂的问题。“你面对的是一群新的从业者，且他们需要在很短的时间内处理极大的数量。”美国跨国科技集团IBM的全球执行合伙人Jonathan Wright说。Wright曾在包括埃克森美孚、埃森哲和安永等跨国企业从事供应链管理工作。

Jonathan Wright和他的同事设计了一个分销系统，使制造商、分销商、供应商和客户能够共享疫苗批次的信息。来源：IBM

正确的剂量需要在正确的时间运送给正确的人群；疫苗必须保持在适当的温度；原材料短缺的问题应极力避免；使用者需要知道所供应产品的真假。“信任和真伪的问题在包袋和时尚领域的供应链中相当重要，”他说，“而当你向人们和他们孩子的手臂注射某种药物时，他们会变得非常较真。”

这正是Wright和他在IBM的同事在设计疫苗分发系统时使用“区块链技术”的原因之一。在他们的疫苗可靠性网络（Vaccine Accountability Network）平台中，疫苗批次的数据被收集并添加到分布式账本中，并随着供应链环节的延伸不断更新数据。

生产日期和存储温度等变量数据包或者说区块，在制造商、分销商、供应商和客户之间共享。添加新信息时会创建新区块，这些新区块包含先前区块的数据，从而形成一个链。区块链确保了记录无法被追溯更改，因此提升了人们对数据安全性和真实性的信心。人工智能（AI）则被用于识别供应链中断的任何早期迹象，根据需求合理安排订单和管理库存。

参与疫苗和其他供应链的公司需要区块链、人工智能、先进自动化和物联网等技术方面的专家。在物联网的未来愿景中，从烤面包机到红绿灯等日常物件都可以在线收集和共享数据信息。“大型企业面临的最大挑战之一是搞业务的往往不懂技术，而搞技术的往往也不懂业务，”Wright说，“我希望为我工作的人能够融会贯通，因为只有让更多人成为跨界专家，我们才能推动创新。”

——— 与非科学家沟通 ———

位于休斯顿贝勒医学院的德克萨斯州儿童医院疫苗开发中心副主任Maria Elena Bottazzi认为，有些时候，老的方法才是最好的方法。尽管迅速推出的一些新冠疫苗用的都是前沿的病毒载体和信使RNA技术，但这些疫苗无法生产出所有人需要的剂量。

“我们的确需要创新，”Bottazzi说，“但新型疫苗技术在高收入国家之外，离规模化分配还差得很远。即便我们明天就放弃知识产权，现有的生产设施也不足以制造出几十亿剂疫苗来满足全世界的需求。”

Maria Elena Bottazzi团队的新冠疫苗正在印度进行Ⅲ期临床试验。来源：Baylor College of Medicine

2011年，Bottazzi和她的同事正在攻关SARS疫苗，他们采用了自80年代以来一直在使用的重组蛋白技术。他们的酵母表达候选物基于SARS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域，具有热稳定性，可以轻松量产，成为了中低收入国家的理想选择^[5]。

2020年初，该小组在其早期研究成果的基础上研发了一种新冠疫苗技术^[6]，这一名为Corbevax的疫苗正在印度开展Ⅲ期临床试验——印度每天有超过1万例新增病例和数百例死亡病例，印度政府已经预订了3亿剂Corbevax疫苗。Bottazzi说，Corbevax的单剂成本还不到2美元，而BioNTech-辉瑞和Moderna疫苗的单剂成本分别在23美元和30美元左右。

Bottazzi在意大利出生，但在洪都拉斯长大，她在洪都拉斯对热带疾病造成的负担深有体会，尤其是对农村人口的负担。这个在她口中的“警钟”启发了她早年修读微生物学和免疫学的决定。除了学术研究外，Bottazzi还学习了商业管理。如今，她在德克萨斯儿童医院中心领导针对南美锥虫病、钩虫病和血吸虫病的疫苗研发工作。

对于一心想在疫苗科学领域做出点成绩的人来说，Bottazzi建议他们学习与非科学家打交道。“我们一直被灌输如何撰写项目申请和论文，但我们必须从实验室的束缚中挣脱出来，少用复杂的术语，学会与资助者、决策者、产业界和公众有效互动。”

根据印度的报道，Corbevax可能会在今年年底前正式推出，Bottazzi对此既兴奋又紧张。“这是一种奇妙的感觉，”她说，“也是一种很大的压力，因为我们离成功越近，就越渴望继续做出贡献。”

Nic Fleming是英国布里斯托尔的一名科学撰稿人。

参考文献：

1. Wrapp, D. et al. Science 367, 1260–1263 (2020).

2. Pallesen, J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 114, E7348–E7357 (2017).

3. Chia, W. N. et al. Lancet Microbe 2, e240–e249 (2021).

4. van de Berg, D. et al. NPJ Vaccines 6, 65 (2021).

5. Chen, W.-H. et al. Hum. Vaccines Immunother. 10, 648–658 (2013).

6. Chen, W.-H. et al. Vaccine 38, 7533–7541 (2020).

原文以How to work in vaccine science为标题发布在2021年11月11日出版的《自然》增刊“职业指南–疫苗”上。

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Nature | doi:10.1038/d41586-021-03056-7